سندرم ایکس شکننده (Fragile X Syndrome)

درباره بیماری و روش‌های تشخیص

سندرم ایکس شکننده  (FXS)یک اختلال ژنتیکی ارثی است که به‌ عنوان شایع‌ترین علت ارثی ناتوانی ذهنی و یکی از دلایل مهم اوتیسم در نظر گرفته می‌شود. این بیماری به ‌واسطه یک جهش خاص در ژن FMR1 واقع بر روی کروموزوم X ایجاد می‌شود. ژن FMR1 حاوی توالی تکراری سه ‌نوکلئوتیدی CGG است که در افراد سالم بین ۵ تا ۴۴ بار تکرار شده است. در افراد مبتلا بهFXS ، این توالی بیش از ۲۰۰ بار تکرار می‌شود که منجر به متیلاسیون پروموتر ژن و در نتیجه خاموشی ژنتیکی ژن FMR1 می‌شود. در نتیجه، پروتئین حاصل از این ژن یعنی FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein) که برای رشد و عملکرد طبیعی مغز حیاتی است، تولید نمی‌شود یا بسیار کاهش می‌یابد.

پروتئین FMRP نقش کلیدی در تنظیم ترجمه RNA در نورون‌ها و در ارتباطات سیناپسی دارد. نبود این پروتئین باعث اختلال در رشد طبیعی نورونی و مشکلات در انتقال سیگنال‌های عصبی می‌شود. به همین دلیل، مبتلایان به FXS عمدتاً دچار مشکلات شناختی، رفتاری و گفتاری هستند.

شیوع این بیماری حدود ۱ در هر ۴۰۰۰ پسر و ۱ در هر ۸۰۰۰ دختر است. پسران به دلیل داشتن تنها یک کروموزوم X معمولاً علایم شدیدتری دارند، در حالی که دختران که دو کروموزوم X دارند، می‌توانند ناقل باشند یا در برخی موارد علایم خفیف‌تری را نشان دهند.

علایم بالینی

علایم سندرم ایکس شکننده متنوع بوده و معمولاً شامل موارد زیر هستند:

• ناتوانی ذهنی خفیف تا شدید: که در پسران شایع‌تر و شدیدتر است.
• اختلالات رفتاری: مانند بیش‌فعالی، اضطراب، حرکات تکراری(stereotypies)، پرهیز اجتماعی و مشکلات تمرکز.
• ویژگی‌های فیزیکی: از جمله صورت کشیده، گوش‌های بزرگ و برجسته، فک پایین بیرون‌زده و انعطاف‌پذیری مفاصل.
• ویژگی‌های اوتیسمی: بیش از 30% مبتلایان به FXS معیارهای تشخیصی اختلال طیف اوتیسم را نیز دارند.
• مشکلات زبانی و گفتاری: گفتار دیرهنگام، لکنت و اختلال در ارتباطات کلامی.

تشخیص بیماری

تشخیص FXS با بررسی بالینی به تنهایی امکان‌پذیر نیست و نیاز به بررسی‌های ژنتیکی دارد. روش‌های تشخیصی اصلی شامل موارد زیر است:

• آزمایشPCR (Polymerase Chain Reaction): برای شمارش دقیق تکرارهای CGG در ژن FMR1 در صورتی که تعداد تکرارها بین ۵۵ تا ۲۰۰ باشد، فرد ناقل است (پری‌موتاسیون)، و در صورتی که بالای ۲۰۰ باشد، موتاسیون کامل در نظر گرفته می‌شود.
• Southern blot: برای تعیین وضعیت متیلاسیون ژن FMR1، که در موتاسیون کامل منجر به خاموشی ژن می‌شود.
• آزمایش‌های تکمیلی: مانند تعیین سطح بیان FMRP در سلول‌های خون محیطی یا کشت فیبروبلاست.

در حال حاضر، تشخیص زودهنگام از اهمیت بالایی برخوردار است چرا که مداخلات درمانی و توانبخشی می‌توانند تأثیر چشمگیری در بهبود عملکرد شناختی و رفتاری فرد داشته باشند. همچنین، بررسی وضعیت ناقل بودن اعضای خانواده و مشاوره ژنتیک برای پیشگیری از تکرار بیماری در نسل بعدی از اهمیت فراوانی برخوردار است.

وضعیت ناقلان(Premutation Carriers)

افرادی که تعداد تکرارهای CGG در ژن FMR1 بین ۵۵ تا ۲۰۰ دارند، ناقل سندرم ایکس شکننده محسوب می‌شوند. این افراد معمولاً علایم FXS را ندارند اما ممکن است در معرض اختلالات مرتبط با ناقلی باشند، از جمله:

• FXTAS (Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome): نوعی اختلال عصبی که در مردان ناقل مسن بروز می‌یابد و شامل لرزش، ناپایداری حرکتی و زوال شناختی است.
• FXPOI (Fragile X-associated Primary Ovarian Insufficiency): نارسایی اولیه تخمدان در زنان ناقل، که می‌تواند باعث ناباروری یا یائسگی زودرس شود.

نوع نمونه

• برای تشخیص در نوزاد یا کودک: خون محیطی با لوله EDTA برای انجام کاریوتایپ.
• برای تشخیص پیش از تولد: مایع آمنیوتیک یا نمونه پرزهای کوریونی (CVS)

مقدار نمونه

• خون محیطی: حدود ۳ تا ۵ میلی‌لیتر
• مایع آمنیوتیک جنین: حدود 20 میلی‌لیتر

شرایط نگهداری نمونه

• نمونه باید در دمای ۴ درجه سانتی‌گراد نگهداری شود (نه منجمد شود) و در سریع‌ترین زمان ممکن به آزمایشگاه منتقل گردد.
• ترجیحاً نمونه آمینیوتیک در دمای دمای ۲۰ تا ۲۳ درجه و سریع به آزمایشگاه برسد تا کیفیت سلول‌ها برای کشت حفظ شود.

مدت زمان جوابدهی

• خون محیطی: حدود 2 تا 4 هفته
• برای نمونه‌های دوران بارداری آمنیوسنتز یاCVS : حدود ۳ تا 4 هفته بسته به روش کشت سلولی

منابع علمی

1. Hagerman RJ, Hagerman PJ. Fragile X Syndrome: Diagnosis, Treatment, and Research. 3rd ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 2002.
2. Verkerk AJ, Pieretti M, Sutcliffe JS, et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell. 1991;65(5):905-914.
3. Garber KB, Visootsak J, Warren ST. Fragile X syndrome. Eur J Hum Genet. 2008 Jun;16(6):666-72.
4. Coffee B, Keith K, Albizua I, et al. Incidence of fragile X syndrome by newborn screening for methylated FMR1 DNA. Am J Hum Genet. 2009;85(4):503-514.
5. Tassone F, Iong KP, Tong TH, et al. FMR1 CGG allele size and prevalence ascertained through newborn screening in the United States. Genome Med. 2012;4(12):100.